1983—1992年，获得罕用药资格认定和FDA认证的药物品种稳步上升，平均每年有55种药物获得罕用药物资格，8种罕用药物获得FDA认证； 1993—2002年，平均每年有 65种药物获得罕用药物资格认定，获得FDA认证的罕用药物比前十年增长了约一倍，达到15种；2003—2012年，平均每年获得罕用药物资格认定的药物增长到 153种，获得FDA认证的罕用药物也增加到 18种(表1)。仅2012年就有约200种药物获得罕用药物资格认定，25种药物通过了FDA认证。大批罕用药物的问世大大改善了罕见疾病患者的健康状况。

表1

表1(Table 1)

表1 罕用药物法案颁布30年间罕用药物的增长趋势 年度 年平均获得罕用药资格认定的药物(种) 年平均获得FDA认证 的罕用药物(种) 1983—1992 55 8 1993—2002 65 15 2003—2012 153 18

表1 罕用药物法案颁布30年间罕用药物的增长趋势

罕用药物法案的受益者不仅是罕见病患者还有20世纪80年代的一些小型生物科技公司。20世纪70年代，生物技术的快速发展衍生出一大批定位于药物研发的小型生物科技公司。虽然他们具有高水平的研发能力，但由于缺乏资金和经验使得他们在和传统大型制药公司的竞争中处于劣势。罕用药物法案的颁布为小型生物科技公司提供了原本所不具备的资源和不擅长的技能，一大批小型生物科技公司投入到罕用药物的研发中。在罕用药物法案颁布的初期，罕用药物市场并没有引起大型制药公司的兴趣，依然专注于研究治疗常见病、慢性病和恶性疾病的药物，而小型生物科技公司则抓住这一机会，在发挥自身优势的同时充分利用各项优惠政策，成为了罕用药物研发的生力军。罕用药物已经成为生物科技公司投资和研发的焦点^{[ 12 ]}，如健赞(Genzyme)、安进(Amgen)和百健艾迪(Biogen)等著名生物科技公司的第一个产品都是罕用药物，迄今为止已拥有20个左右的罕用药产品，其成长与罕用药物法案有密切联系。

在全球制药产业因新产品研发能力衰退而举步维艰之时，致力于罕用药物研发的公司业绩则出现了稳健增长。^{[ 13 ]}从表2可以看出，自2005年起每年获得FDA认定的罕用药物占当年新药的1／3。在看到小型生物科技公司在罕用药物领域展现的研发优势和获利能力后，很多大型制药公司在最近几年陆续向这一领域增加投资。法国大型制药公司赛诺菲于2011年以201亿美金成功收购健赞，成为全球生物产业史上第二大并购交易。近10年来，大型制药企业也逐渐成为罕用药物生产和销售的主力军，通过并购和购买专利，诺华制药、葛兰素史克和辉瑞制药成为拥有罕用药产品前列的制药公司。虽然罕用药物与一般药物的患者数量有非常大的差距，但为制药企业所带来的利润已经和一般药物相当，再加上政策所提供的各种激励机制使得罕用药物展现出很大的盈利潜质。^{[ 10 ]}较低的研发成本和销售费用、较高的FDA审核通过率和较长的市场垄断时间使得罕用药物成为了制药行业的新宠。

表2

表2(Table 2)

表2 2005—2012年平均获得FDA认证的新药和罕用药物 年份 获得FDA认定的 罕用药物(种) 获得FDA认定 的新药(种) 罕用药物占比 (%) 2005 7 20 35.0 2006 6 22 27.3 2007 6 18 33.3 2008 8 24 33.3 2009 9 26 34.6 2010 7 21 33.3 2011 11 30 36.7 2012 13 39 33.3

表2 2005—2012年平均获得FDA认证的新药和罕用药物

7年市场独占权被认为是罕用药物法案中最强大的激励机制，同时也是最具有争议性的条款。^{[ 14 ]}与那些受专利保护的药物相比，罕用药物由于享有7年的市场独占权，处于市场垄断地位的时间更长，相应的罕用药物价格也长期处于高价垄断状态。除此之外，绝大多数罕用药物在7年市场独占权结束后很少受到仿制药的竞争威胁，这意味着在结束了7年市场独占权后的很长时间内罕用药物依然处于市场垄断地位。根据福布斯统计，目前共有9种罕用药物的年均花费在20万美元以上(表3)。以亚力兄制药公司生产的用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿的艾库组单抗注射液(Soliris)为例，每年高达 40万美元的治疗费用使其成为全球最昂贵的罕用药物。虽然该病在美国只有4 000~6 000名患者，但是Soliris每年可以为亚力兄制药公司带来超过5亿美金的销售收入^{[ 15 ]}。罕用药物纷纷挤进世界上最昂贵的治疗药物名单，引起了关于高价罕用药物的广泛争议。

表3

表3(Table 3)

表3 年人均治疗费用超过20万美元的罕用药物 罕用药名称 制药企业 适应症 年人均治疗 费用(美元) Soliris Alexion 阵发性睡眠性血红蛋白尿 409 500 Elaprase Shire Ⅱ型粘多糖沉积病 375 000 Naglazyme Biomarin Ⅱ型粘多糖沉积病 365 000 Folotyn Allos 外周T细胞淋巴瘤 360 000 Cinryze Viropharma 遗传性血管水肿 350 000 Myozyme Genzyme 糖原累积症Ⅱ型 300 000 Arcalyst Regeneron Cryopyrin相关周期性综合征 250 000 Ceredase/ Cerezyme Genzyme I型戈谢病 200 000 Fabrazyme Genzyme 法布瑞氏症 200 000 Aldurazyme Genzyme/ Biomarin I型粘多糖沉积病 200 000

表3 年人均治疗费用超过20万美元的罕用药物

除了7年市场独占权外，很多罕用药物通过药物的重新定位(Drug Repositioning)成为了年销售额超过10亿的全球畅销药物。制药公司通过重新定位现有药物，从而大大扩张了原有的市场份额并提高药物的销售额。开发罕用药物的制药企业通过以下3种方式实现其重新定位的目的：开发常见疾病的药物在罕见疾病领域的新用途、发现罕用药物针对其他罕见疾病的新用途以及探索罕用药物针对常见疾病的新用途。据相关研究发现，42％的畅销罕用药物只有一项罕用药物资格认定，35％的畅销罕用药物拥有两种罕用药物资格认定，23％的畅销罕用药物有超过三种的罕用药资格认定^{[ 16 ]}，如由瑞士诺华制药开发的格列卫(Gleevec)获得了7项罕见病资格认定，包括慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia)、骨髓增殖性疾病(Myeloproliferative Disorders)和系统性肥大细胞增多症(Systemic Mastocytosis)等^{[ 17 ]}。罕用药通过药物的重新定位获得了除原有罕见疾病市场外的额外市场，在市场被扩大的同时，这些药物仍可以享受罕用药法案所规定的各项优惠条件，特别是获得更长的市场独占权期限。这也在一定程度上造成了罕用药的高价，而罕用药物法案对此却没有做出任何限定。

由于罕见疾病的患病率很低，在进行临床实验时无法获得大量的临床实验样本，所以罕用药的临床实验在数量上和质量上都有所简化，从而缩短了临床实验时间并降低了临床实验成本，但也随之带来一些副作用，如由于相对简化的临床实验使得一些问世的罕用药物存在着安全性和有效性的隐患，一些罕用药在上市后被发现存在安全方面的问题而被FDA撤销认证。

虽然市场上已经有超过400种的罕用药物，但是仍有约95％的罕见疾病还未获得相应的治疗药物。而且问世的罕用药物多集中于治疗与癌症相关的疾病，约占罕用药总数的1/3，其他种类的罕见疾病被忽视。^{[ 18 ]}当前的法案需要进一步的修改和完善才能满足各类罕见病患者的医疗需求。

综上，当前的罕用药研制和销售被认为受到立法的过度保护，法案的修改已经被提上议事日程。特别是针对市场独占权期限的修订引起了广泛讨论，如1992年的修订案提出将市场独占权缩减到2年并在接下来的7年中一旦药物的销售额高于200万美元即取消该药的市场独占权；1994年的修订案提出将市场独占权缩减到4年并给予那些未能赢利的药物3年额外的市场独占期限，或者借鉴日本经验将赢利超过100万美元的药物收取1%的销售税用于资助其他罕用药研发。但是法案修改并不是一件简单事情，既要限制制药企业从罕用药中谋取暴利，也不能破坏当前罕用药研制的繁荣景象，并吸引更多企业进入罕用药市场。而以上方案无疑会不同程度地削减制药产业对于罕用药的研发热情，甚至引起罕用药研制的倒退。因此，基于“药虽贵但比无药可医好”好的保守考虑，美国至今没有对市场独占权做出修改。

由于罕用药物市场需求少，制药企业通常不愿意投入巨大的研究经费和漫长的研发时间来开发罕用药物。单纯的市场机制无法吸引制药企业对罕用药物进行研发、生产和销售，只有提供相关的政策支持才能保证广大罕见病患者获得有效的药物。美国作为最早制定并实施罕用药物法案的国家，在30年的发展历程中建立了一个有效的激励机制。包括各种研发经费资助，通过与专家和FDA 的密切合作从而缩短了临床实验期并提高了临床实验通过率；较高的定价、较快的市场渗透速度、较低的市场营销花费和较长的市场独占期。但是罕用药物法案的实施也带来了一些社会问题，一些制药企业通过罕用药法案的保护获得了超出法案预期的高额利润，在医疗保障体制完善的国家高昂的药品费用加重了整个社会的经济负担；而在那些医疗保障体制不完善的国家，患者家庭则承受着巨大的经济负担甚至无奈地选择放弃治疗。

中国目前对于罕见病没有官方的权威定义，疾病种类和患病人数也没有确切统计，针对罕见病的相关研究也较少，更无自主研制生产的罕见药物上市。根据WHO统计，罕见病患病率为0.65‰~1‰，据此中国罕见病患者有1000万以上，其中儿童占有很大比例^{[ 19 ]}。当前中国医药产业政策制定的首要立足点是满足社会最大多数成员的卫生需求，利用有限的公共卫生资源发挥其最大效益，因此罕见病和罕用药的研发和生产并没有引起足够重视。中国罕见病患者的治疗药物基本依靠国外进口，而这些进口药物价格高昂，国家对罕见病的治疗费用尚无保障政策，大量患者无力承担。近年来的全国人民代表大会上有代表建议国家尽快制定关于罕用药的鼓励政策，深入分析美国罕用药政策的制定和实施，将有利于中国因地制宜制定符合国情的罕用药政策。

首先，作为罕用药物立法中最重要的激励机制，市场独占权的设定是建立一个有效法案的关键，但仅依靠提供合适的市场独占权对于一个完善的立法远远不够，还需要提供其他的激励机制以满足不同罕用药物研发参与者在不同阶段的需求，如在基础研究时针对大学和科研机构的科研经费支持，中期研发时针对小型生物科技公司的研发资助，后期药物审核时期所需要的专家指导和费用减免以及药物上市后所需要的税收优惠。上述机制不仅是对市场独占权的有力补充，合理设计和搭配这些激励措施可以限制高价罕用药。如缩减市场独占权的同时提高研发时的补助；或者设置市场独占权门槛，即当销售收入高于这一门槛后取消税收优惠甚至增加一部分税收，建立专项基金用于资助其他的罕用药研发。这样不仅可以保证制药企业的投资热情，还限制了罕用药的高价销售。此外，鉴于药物重新定位成为罕用药研发的重要方法，并成为制药商获得高额利润的策略之一，中国罕用药立法应针对通过重新定位研制成功的罕用药制定相应的限制条款，如重新定位的罕用药物所享有的市场独占权期限要小于一般药物的市场独占权期限。

针对罕用药的基础和临床研究不仅促进了罕见病诊断和治疗技术的发展，还有助于一般常见疾病的发病机制研究和药物研发。^{[ 20 ]}当前中国医药产业特别是生物制药领域正处于高速发展时期，罕用药的研发和生产却尚未起步。美国经验证明，罕用药立法的受益者不仅是广大患者还包括处在成长阶段迫切需要各种资源支持的生物科技公司以及整个制药行业和生物行业。中国可以借由罕用药法案搭建一个振兴中国科技发展的创新平台。