生物类似药是在质量、安全性和有效性上与参照药高度相似的治疗用生物制品^[1]，为了规范生物类似药的评价与管理，促进生物类似药市场的蓬勃、健康发展，WHO、欧盟、美国、日本等22个国际组织和国家都已颁布生物类似药研发指导原则或技术指南，详细规定了生物类似药的审评原则、审评程序及技术要求等。其中，又以同为亚洲国家的日本与我国最为相似，两国医药产业的发展战略都从化药逐渐转向生物制品，强调生物医药产业对国民经济发展的支柱性作用，两国都采取“变中求稳”的注册监管策略，沿用新药的流程对生物类似药进行审评，保持审评政策框架的稳定性。实践证明，日本生物类似药注册监管的转型是成功的，研发指导原则和技术指南虽然出台较晚，但实施效果显著，近年来肿瘤、白血病、糖尿病等危重疾病领域生物类似药相继上市，患者用药需求显著改善。本文将从注册审批流程及申报材料要求深入分析日本的生物类似药注册监管政策，并以量化数据为依托，从社会效益和经济效益两方面分析政策的绩效，对比中日两国研发指南和注册审评流程的异同点，说明我国生物类似药注册监管政策的合理性及完善对策。

1 日本生物类似药的注册监管特点

过去30年里，日本在重大疾病、罕见病和慢性病领域有许多生物制品研发上市，并取得良好治疗效果，使之成为这些疾病不可或缺的治疗药物。然而生物制品费用高昂，在全民医保政策背景下，由于政府负担70%~80%的医疗费用，财政负担不断加重。伴随着亚洲经济危机，政府面临的压力越来越大，亟需转变策略，通过降低研发生产成本、提高产品上市效率保持医药行业持续盈利状态。^[2]欧盟经验表明，生物类似药是解决生物制品医疗费用过高的重要替代手段。基于原研生物制品研发经验和已有安全有效性信息，通常生物类似药上市所需提交的数据比原研生物制品少，研发成本更低、时间更短，生物类似药无疑是满足患者治疗需求、提振医药工业的重要出路之一，因此，日本政府开始把工作重点转移到生物类似药领域。此时，原研生物制品的专利和数据保护逐渐到期也为生物类似药的研发上市提供了很好的契机。

与小分子化学药不同，生物类似药不能单纯视为原研生物制品的“仿制药”，监管部门须为企业制定专门的研发注册指南，指导其科学研发；须明确生物类似药的审评路径，确保审评规范性。2009年3月，药品与食品安全局(Pharmaceutical and Food Safety Bureau, PFSB)发布了4项涉及生物类似药研发注册、审评审批、药品命名等方面的指导文件，其中《生物类似药的质量、安全性和有效性评价指南》首次系统说明了生物类似药的产品范围及特征、研发原则和生产流程。为确保指南顺利推行、促进生物类似药研发上市，同年7月PFSB审评许可部通讯办公室又出台了《保证生物类似物质量、有效性、安全性的问答指南》。为控制用药风险，保障患者安全合理用药，2012年4月审评许可部发文要求从2013年4月开始申请企业须提交生物类似药风险管理计划。至此，日本生物类似药注册监管政策框架体系初步建立。^[3]

1.1 审评按新药流程进行

日本并未针对生物类似药设置独立的审评程序，生物类似药注册审评按照处方药中的新药流程进行。^[3]申报者向厚生劳动省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)提交申报材料，MHLW将材料转交药品与医疗器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)分两个阶段审评。第一阶段，一致性审计办公室对药品非临床试验、临床试验以及生产现场进行合规性审查。^[2]第二阶段，评审小组进行实质性技术审查：①  评审小组与申报者就具体问题进行面谈；②  召开专家讨论会提炼问题概要；③  开展评审会议，申报者就问题作解释，并与评审小组、专家就主要问题进行讨论；④  召开第二轮专家讨论会。PMDA将两阶段评审报告交给MHLW和药事与食品卫生委员会(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council, PAFSC)，PAFSC就MHLW的咨询做出回复，MHLW做出是否准予药品生产或上市许可的最终决定(图 1)。

1.2 申报资料相比新药有所简化

日本生物类似药按新药流程开展注册审评，但要求提交的资料有所简化。生物类似药研发注册主要依据可比性和相似性原则，拟上市生物类似药在安全、质量和有效性方面与参照药高度相似，过程中所需的某些试验或研究数据可省略或简化。根据《生物类似药的质量、安全性和有效性评价指南》，产品质量阶段的研究不可简化，但当候选药与参照药在质量研究方面具有高度相似性时，对于参照药已有的部分实验数据和资料，可作为候选药的重要参考，部分非临床和临床试验可不必开展，部分申报资料如安全性药效学、生物等效性、生殖毒性等可免于提交(表 1)。^[4]以非临床阶段的免疫原性试验为例，日本认为人体内抗体应答一般不能通过动物研究预测，非临床测得的免疫原性不能代表临床的免疫原性后果，只能作为参考，因而此项工作可不必开展，非临床免疫原性数据可不必提交。

2 日本生物类似药注册监管政策绩效评价

药品注册审评是监管的起始阶段，也是药品上市的首要环节。对于包括生物类似药在内的所有药品，注册审评都是灵敏的风向标，通过审评程序、审评标准的确立和调整，影响企业研发决策和药品市场供给结构，从而影响患者临床用药、引导产业发展。本文以注册监管政策目标的实施情况为重点，采用药物政策领域通行的绩效评价方法--社会经济效益评价，从经济效益和社会效益两方面分别对生物类似药注册监管政策实施效果进行考察。^[5]

2.1 社会效益

政策的社会效益是指从社会角度去评价政策所产生的效果，或政策产生的社会意义上的效益。药物政策的社会效益主要表现为药品可及性，即患者能否以可负担的价格及时获得治疗所需药物^[6]，包括患者对药物的可获得性和可支付性^[7]。

2.1.1 药物可获得性有所改善

药物可获得性指是否有令人满意的产品被开发上市，是药物从无到有的过程。基于此定义，本文沿用业内公认的药物上市数量这一指标反映可获得性。^[8]日本2009年颁布生物类似药指导原则，同年6月即有药品获准上市，并保持每年1~2种产品的平稳势头，截至2016年5月已有9种生物类似药上市(表 2)，仅次于欧盟和澳大利亚。^[9]除人生长激素为多囊卵巢病、囊性卵巢疾病和成人/儿童生长激素缺乏症等普通疾病治疗药物外，重组促红细胞生成素、重组粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子α拮抗剂等均为慢性肾衰、恶性肿瘤、急慢性粒细胞白血病、糖尿病、风湿性关节炎等较重/危重疾病的首选治疗药物，生物类似药的研发上市明显改善了上述疾病患者的药物可获得性。

已上市药品数量可看出时下生物类似药可获得性情况，而药品上市效率则可一定程度上反映生物类似药预期可获得性高低。日本比欧盟晚4年才颁布生物类似药指南，在指南指引下相继上市了人生长激素、重组促红细胞生成素等生物类似药，各类药物上市时间虽比欧盟略迟，平均时滞为2~3年(表 3)，但远小于两国指南的时滞。可见日本生物类似药上市效率较欧盟更高，可以预期，今后日本将会有更多生物类似药上市，患者用药预期可获得性会更好。

2.1.2 药物可支付性有所提高

药物可支付性是指药物价格为患者接受的程度，常用药品价格、药品医疗保险覆盖水平等指标来衡量^[8]，由于无法获得官方公开的生物类似药医保报销数据，本文主要采用药品价格这一直观的指标^[10]。多年市场经验表明，生物类似药一般比原研药价格便宜36%^[2]，日本已有产品的价格降幅甚至高达47.16%(表 4)。由于生物制品价格都较昂贵，运用生物类似药替代原研生物制品所能节约的治疗费用十分可观，患者用药的经济负担可有效缓解。以日本肿瘤坏死因子α拮抗剂为例，该药用于治疗类风湿性关节炎的疗程为26周，每个疗程需用药130mg，生物类似药Infliximab BS和原研药Remicade的总成本分别为77 758.20元和111 716.80元，使用生物类似药的每名患者治疗期间可节约30.4%的药品费用，药品可支付性显著提升。

2.2 经济效益

政策的经济效益是指从经济角度来评价政策产生的效果，可以用货币衡量，具体体现在国民生产总值、企业利润等。生物类似药注册监管的经济效益主要表现为通过简化部分研发流程和申报资料要求，减少不必要的研发成本，调动企业研发积极性，增大研发和生产投入并获得巨额收益，推动生物医药产业快速发展。本文运用销售额这一经典指标来反应生物类似药注册监管政策对医药行业和生物类似药研发企业的经济贡献。

随着人口老龄化的加重，以及越来越多重大疾病的发生，日本国民对药品需求越来越大。为控制医疗费用的增长，生物类似药适时成为公众用药的重要选择，市场规模不断扩大。据统计，2012年日本生物类似药市场份额约45亿日元，预计2016年将增长到250亿日元^[12]，复合增长率有望达92.6%。就企业层面来看，以JCR Pharmaceuticals公司的Epoetin alfa BS为例，患者对该药的接受度较高，Epoetin alfa BS销售额逐年上升，2013年4月至2014年3月期间达到30.66亿日元，比2012年4月至2013年3月期间增加了126.94%，经济效益非常显著。Fuji Pharma公司2012年获批的Filgrastim BS两年内便已占据非格司亭类药物市场销售份额的45%，该公司2016年3月获批的Insulin glargine BS，上市两个月就实现了甘精胰岛素9%的市场份额。^[13]

根据上述评价研究结果，日本生物类似药注册监管政策不仅有效促进了生物类似药的研发上市，提高了药物的可及性，而且还产生了巨大的经济效益，增加了生物类似药研发企业的收入，促进了生物医药产业的健康发展。

3 日本生物类似药注册监管政策对我国的启示

日本生物类似药注册监管起步较欧盟晚，但其政策的实施效果显著，其转变性发展历程对同样起步较晚的我国而言具有非常重要的参考意义。本研究在考虑我国国情和监管政策环境的基础上，针对我国生物类似药注册监管政策中存在的不足和疑惑，借鉴日本的先进管理经验，提出以下建议。

3.1 引入适度简化原则，修订生物类似药研发指南

我国从2015年在生物类似药注册监管方面开始有重大突破，出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)，为生物类似药的评价与管理提供了基本原则。然而《指导原则》在细则和可操作性上有明显欠缺，依据其中的“全面比对”原则，生物类似药的研发难度和成本并不亚于、甚至高于研制一种全新生物药，这样一方面会导致生物类似药研发周期过长，不利于调动企业研发积极性；另一方面研制成本和市售价格过高，将无法有效减轻患者用药负担，不利于提升生物药的可及性。与我国不同，日本在可比性和逐步递进两项原则基础上，还提出了“适当简化”原则，并据此简化了某些非临床、临床试验和申报资料要求。以上述非临床免疫原性试验为例，日本认为该试验可免于进行，而我国《指导原则》规定必须开展免疫原性试验，不能减免或简化。

为减轻企业研发难度与后期申报负担，提高生物类似药上市效率，提升企业研发积极性和国际竞争力，建议修订并完善《指导原则》，充分考虑审评的灵活性和可操作性，根据生物制品本身的特点以及生物类似药与原研生物制品高度相似性的特征，适度简化部分研发程序、豁免部分申报资料，加快生物类似药上市进程。同时为确保产品质量，还应对临床研究和上市申请严格把关，加强生物类似药上市后监管。

3.2 沿用新药审评程序，确保研发注册的稳定性

当前，世界各国对生物类似药的注册审评安排不同。欧盟和美国都建立了独立的生物类似药注册审评途径，以美国为例，建立了简化生物制品注册途径，生物类似药通过《患者保护与平价医疗法案》修订后的途径上市。^[14]日本则在原注册审评框架体系内，明确生物类似药与新药共用一套审评程序，但与新生物制品不同，生物类似药有一套独立的申报资料提交要求。

针对部分学者提出的重构生物类似药注册审评程序，本文认为监管体系改革会带来未知风险，任何监督管理制度甚至是指南的修订都应当谨而慎之，要充分考虑其对产业发展以及整个政策环境的影响。日本的做法遵循原审评框架安排，无需对审评政策做出大幅调整，确保了注册审评的稳定性与连续性，有利于减少政策过渡期企业战略调整的成本和后期的注册培训成本，同时还兼顾了审评的灵活性，利于加快生物类似药研发上市。日本的经验印证了我国在新药审评框架中对生物类似药进行审评的制度安排是可行的，在我国已实践逾十年的生物制品注册监管体系，不大变政策框架的做法将有助于我国生物类似药注册监管工作的稳步推进。