乳腺癌是全球第二常见的恶性肿瘤，也是最常见的女性恶性肿瘤。2012年全球新发乳腺癌病例约为167万，仅次于肺癌182万^[1]，发病率和死亡率在全球女性中位居首位^[2]。对于中国女性，乳腺癌同样是最常见的癌症，也是与癌症相关的第六大致死病因。据世界卫生组织估计，2012年中国女性经年龄标化的乳腺癌死亡率为5.4/10万，经年龄标化的乳腺癌发病率为22.1/10万。^[3]中国之前乳腺癌发病率较低，但自20世纪90年代其发病率增长速率是全球的2倍^[4]，乳腺癌诊断的平均年龄高峰在45~55岁，比西方女性提早约10年。由于庞大的人口基数，中国正面临巨大的乳腺癌疾病负担。

如果能够早期诊断和治疗，乳腺癌是一种潜在的可治愈的疾病。美国的监测、流行与结局(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)项目数据表明，乳腺癌的早期诊断(Ⅰ期或Ⅱ期)具有更好的疾病预后，5年存活率可达85%~98%。^[5]相反，晚期诊断(Ⅲ期或Ⅳ期)的5年存活率仅为30%~70%。目前乳腺癌缺乏有效的病因学预防手段，乳腺癌筛查是实现早发现、早诊断和早治疗的重要二级预防手段。^[2]

钼靶摄影是目前诊断乳腺疾病尤其是早期发现乳腺癌的重要方法，也是许多欧美发达国家公认的乳腺癌筛查首选手段。^[6]美国、瑞典等国家研究表明，钼靶X线筛检乳腺癌能使10年死亡率降低30%。^[7]但是2014年加拿大长达25年的随访发现，钼靶X线筛查组和不筛查组的乳腺癌死亡人数并无显著差异。尽管钼靶X线可以筛查出更多的小型非触诊性乳腺癌，并且阳性结果人群的生存率有所提高，但这主要是领先时间偏倚和过度诊断造成的。^[8]因此目前国际上关于钼靶X线在乳腺癌筛查中的作用仍存在争议。

尽管乳腺超声也存在筛查有效性的问题，但近年来在许多发展中国家的乳腺癌筛查项目中逐渐得到广泛应用^[9]，同时也是中国“两癌”筛查项目和城市早诊早治项目中的重要方法。亚洲女性的乳腺更加致密^[10-11]，乳腺癌发病高峰年龄要比西方白人女性年轻10岁^[12-13]，而超声波对于年轻乳腺和致密乳腺的检查效果更好。同时，由于乳腺超声价格低于钼靶X线价格，使用乳腺超声进行乳腺癌筛查可能更符合中国女性的乳房特征和经济状况。

目前国内尚没有关于乳腺超声单独作为乳腺癌筛查手段的经济学评价。上海对使用钼靶X线和乳腺超声联合的筛查方式进行的经济学评价发现有组织的乳腺癌筛查比机会性筛查的成本效果更好，但是该研究没有将筛查组和不筛查组进行比较^[14]。钼靶X线单独作为乳腺癌筛查手段的经济学评价主要在香港进行。有研究发现，与不筛查相比，使用两年一次的钼靶X线筛查增量成本效果比值为61 600美元/QALY，和香港50 000美元/QALY的意愿支付阈值比较后不具有经济学效益。^[15]

国际上关于乳腺癌筛查手段的经济学效益研究仍存在争议。墨西哥、土耳其和日本的研究发现钼靶X线筛查与不筛查比具有经济学效益^{[16, 18-19]}，但是伊朗、印度和加纳等地研究发现其他措施比钼靶X线筛查更具有经济学效益^[20-22]。由于中国女性具有年轻致密的特殊乳房特征，国外的卫生经济学研究结论可能并不适用于中国。

虽然我国已开展了两轮数年乳腺癌筛查试点工作并将乳腺超声作为主要的筛查方法，但是目前仍然缺乏乳腺超声用于乳腺癌筛查的经济学评价相关依据，因而迫切需要开展相关研究。本研究对乳腺超声筛查、钼靶X线筛查和不筛查进行了卫生经济学评价，希望为我国开展“两癌”筛查项目提供依据。

1 资料与方法 1.1 Markov模型

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)推荐对40岁以上女性进行乳腺癌筛查，因而本研究的目标人群为中国40岁无乳腺癌病史及症状的女性。由于中国东中西部地区之间和不同城市类型之间的经济水平和乳腺癌治疗成本存在差异，因此本研究对中东西部地区和不同城市类型的女性人群进行亚组分层分析。

基于已公开发表的文献建立Markov模型^[15]，本研究中模型状态分为无事件状态，乳腺导管原位癌状态(Ductal carcinoma in situ，DCIS)，浸润性乳腺癌Ⅰ期，浸润性乳腺癌Ⅱ期，浸润性乳腺癌Ⅲ期，浸润性乳腺癌Ⅳ期及死亡状态，状态间可能存在的转换关系见图 1。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的乳腺癌患者可以发展到Ⅳ期，假设只有处于Ⅳ期的患者才能发生与乳腺癌相关的死亡，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的乳腺癌患者在诊断后的第一年可发生与治疗相关的死亡。处于DCIS状态的患者具有更高发展为浸润性乳腺癌的风险。本研究从全社会角度，比较每年一次的乳腺超声筛查、每年一次的钼靶X线筛查和不筛查的成本、效果及效用。模拟时间为80年，成本和健康产出按3%(0~8%)贴现率进行贴现。

1.2 数据来源

中国女性各年龄段的浸润性乳腺癌发病率来自于全国肿瘤登记^[23]，中国女性各年龄段的全因死亡率和乳腺癌死亡率来自于中国卫生统计年鉴^[24]，钼靶X线和乳腺超声两种筛查手段的筛查效果来自中国大陆的三项临床试验^[25-27](表 1)。国家癌症中心对参加城市癌症早诊早治项目的13个省市自治区进行了成本数据收集，2002—2011年共纳入既往乳腺癌患者17 779例，其中DCIS占14.2%，Ⅰ至Ⅳ期临床分期分别占15.3%，37.2%，18.4%和10.4%，其余患者无病理诊断结果。本研究中，直接医疗成本、直接非医疗成本和东中西部地区的亚组分析成本来自全国癌症早诊早治项目数据。^[28]不同类型城市的亚组分析成本来自2014年全国医保抽样数据库，间接成本通过文献中汇报的误工天数进行测算。^[29]所有费用均以我国医疗保健消费价格指数(CPI)转换为2014年值。效用数据采用来自中国大陆的乳腺癌生命质量健康效用值研究^[30](表 2)。

1.3 分析方法

利用Markov模型对乳腺超声筛查、乳腺钼靶X线筛查和不筛查分别进行队列模拟，直到队列中的全部个体均转化为死亡状态，模拟时间为80年。将成本和效用进行贴现，可以得到三种筛查方式的人均累计成本和人均累计效用，进而得到增量成本效用比(Incremental cost-utility ratio, ICUR)，并与意愿支付阈值进行比较。世界卫生组织建议意愿支付阈值为人均国内生产总值(GDP)的3倍^[31]，2014年中国人均GDP为4.66万元^[32]，因此本研究中采用的意愿支付阈值为140 000元/QALY。

对模型中变量进行单因素敏感度分析，乳腺超声和钼靶筛查的灵敏度取文献数据范围作为最大值和最小值，成本数据取基础值±30%作为最大值和最小值，效用数据取95%置信区间作为最大值和最小值，贴现率取8%和0%作为最大值和最小值，绘制飓风(Tornado)图，并对不同类型城市和东中西部地区的成本进行亚组分析。最后，对模型进行概率敏感度分析，模型模拟1 000次，每次从各个参数的概率分布状况随机抽取一个值，其中成本数据服从Gamma分布，效用数据服从log-normal分布，筛查的灵敏度服从β分布。在1 000次模拟结果中得到增量成本效用比低于意愿支付阈值的百分比，得到筛查方案具有成本效用的概率。绘制不同意愿支付阈值的成本效用可接受曲线，检验模型结果的稳健性。

2 结果与分析 2.1 成本效果分析

每1 000名无乳腺癌病史及症状的女性模拟终生后会有54例乳腺癌患者。其中乳腺超声可检测出27例并接受治疗，14名患者直至表现出全身转移症状才得到治疗，13例患者未得到治疗。钼靶X线可检测出33例并接受治疗，11名患者直至表现出全身转移症状才得到治疗，10例患者未得到治疗。与乳腺超声筛查相比，钼靶X线筛查的增量成本效果比为604 445元/例，即在每1 000人中，每多检测出一例乳腺癌患者总花费会增加604 445元(表 3)。

2.2 成本效用分析

模拟终生后，不筛查组人均累计成本和效用为3 784元和22.757质量调整寿命年(Quality-adjusted life years, QALYs)；乳腺超声筛查组的人均累计成本和效用为6 524元和22.784 QALYs；钼靶X线筛查组人均累计成本和效用为9 865元和22.787 QALYs。

与不筛查相比，每年一次的乳腺超声筛查和钼靶X线筛查的增量成本效用比分别为102 653元/QALY和201 309元/QALY，当意愿支付阈值为140 000元/QALYs时，乳腺超声具有成本效用，钼靶X线不具有成本效用。与乳腺超声筛查比，钼靶X线筛查的增量成本效用比为948 254元/QALLY，当意愿支付阈值为140 000元/QALYs时，钼靶X线筛查不具有成本效用(表 4)。

2.3 敏感度分析

单因素敏感度分析结果显示(图 2、图 3)，乳腺超声与不筛查相比，对结果影响较大的变量有乳腺超声价格、Ⅳ期治疗成本、Ⅱ期Ⅲ期健康效用值和贴现率；但在本研究变量取值范围内，除贴现率外，无论其他变量如何变化，都未对成本效用产生根本影响，增量成本效用比仍然低于意愿支付阈值，乳腺超声筛查优于不筛查，具有成本效用。钼靶X线筛查与不筛查相比，对结果影响较大的变量有钼靶X线价格和灵敏度，Ⅱ期Ⅲ期健康效用值和贴现率。除钼靶X线价格外无论其他变量如何变化，都未对成本效用产生根本影响，钼靶X线筛查不具有成本效用。当钼靶X线价格降至200元后，ICUR值低于140 000元/QALY，钼靶X线筛查开始优于不筛查，具有成本效用。

亚组分析结果显示(表 5)，不同类型城市和东中西部的直接医疗成本亚组分层不会对增量成本效用比产生根本性影响。但由于东中西部地区GDP不同，意愿支付阈值因此也不同。根据2014年各省统计数据分别计算得到中东西部的意愿支付阈值分别为201 480元/QALY，115 839元/QALY和112 749元/QALY。^[32]与不筛查比，钼靶X线筛查在中部和西部地区不具有成本效用，在东部地区ICUR值开始与意愿支付阈值接近，存在具有成本效用的可能。乳腺超声筛查在东中西部地区和各城市中均低于意愿支付阈值，具有成本效用。

概率敏感度分析结果显示(图 4)：不筛查组、乳腺超声筛查组和钼靶X线筛查组的成本和效用分布差异明显。图 5、图 6的成本效用可接受曲线显示，当WTP为140 000元/QALY时，与不筛查相比，乳腺超声筛查和钼靶X线筛查具有成本效用的概率分别为54.5%和26.2%。当乳腺超声筛查和钼靶X线筛查具有成本效用的概率为50%时，WTP分别为125 000元/QALY和200 000元/QALY。

3 结论

本研究的分析结果表明，每千名无乳腺癌病史及症状的女性模拟终生后会有54例乳腺癌患者，乳腺超声可检测出33例，钼靶X线可检测出27例。与不筛查相比，乳腺超声筛查和钼靶X线筛查的增量成本效果比分别为102 653元/QALY和201 309元/QALY，与乳腺超声筛查比，钼靶X线筛查的增量成本效果比为948 254元/QALLY。这些比值是否可被接受取决于一个社会对于每个新增QALY的意愿支付阈值。不同国家的可接受比值的阈值有很大的差别：美国为50 000美元/QALY，英国为30 000英镑和荷兰为18 000欧元^[33]，意愿支付阈值会对成本效用的结论产生影响。

乳腺超声价格、乳腺癌治疗成本、Ⅱ期浸润性乳腺癌健康效用值和钼靶X线灵敏度等对结果影响较大，但各参数在设定的范围内变化不影响模型分析结论。贴现率和钼靶X线价格会影响模型分析结论，但贴现率在实际中不太可能发生很大变化，钼靶X线价格降至200元后，与不筛查比，钼靶X线筛查开始具有成本效用。与不筛查相比，使用乳腺超声进行基于人群的乳腺癌筛查在我国东中西部地区和各城市中均具有成本效用。在东部地区，使用钼靶X线存在具有成本效用的可能，可以考虑在我国经济较发达的地区使用。

本研究存在的局限性包括：首先，本研究Markov模型建立在一系列假设基础之上，包括只有处于Ⅳ期的患者才能发生于乳腺癌相关的死亡、未被诊断的乳腺癌患者到Ⅳ期表现出临床症状等，可能与实际情况存在差异，但该问题可通过进一步改变模型假设来解决模型结构的不确定性。其次，在对东中西部地区和不同类型城市的女性进行乳腺癌筛查亚组分层分析时，模型中仍然使用全国女性的死亡率和乳腺癌发病率数据进行估算，可能影响亚组分析的准确性。但因数据来源有限，从乳腺癌治疗成本角度进行亚组分层分析是目前较可行的选择。第三，本研究没有考虑假阳性的影响，假阳性筛查结果可能导致患者出现不必要的担忧焦虑，进而影响健康效用值。但在本研究中，模型中所有阳性结果的个体都将进行乳腺穿刺活检作为金标准确诊，同时一项关于乳腺癌筛查假阳性结果的系统综述显示，对于40岁以上女性，尽管假阳性结果会对当前女性的心理健康造成损害，但是在长期效果上，各研究中的假阳性对焦虑或抑郁并无一致性的影响。^[34]美国的一项研究对癌症筛查中收到假阳性结果的群体进行了调查，98%的人表示他们仍然庆幸自己进行了检测^[35-36]。同时Meta分析结果显示，假阳性结果不会对欧洲女性的乳腺癌筛查依从性造成显著影响，美国女性反而会增加乳腺癌筛查，原因可能是假阳性结果使得她们对自身健康状况更加警惕，同时她们也更愿意进行乳房自我检查。^[34]由于本研究对中国女性的队列模拟同样更加关注长期结果而非短期影响，根据现有相关研究的依据，假阳性结果对心理健康的长期影响不会影响本研究结论的有效性。

综上所述，与不筛查相比，使用乳腺超声进行基于人群的乳腺癌筛查是具有成本效用的筛查手段，可以考虑在全国范围内推广。钼靶X线筛查在中部和西部地区不具有成本效用，只适合考虑在中国经济较发达的地区使用。