为提高我国仿制药质量，规范仿制药市场管理，2012年1月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》(国发〔2012〕5号)，将开展仿制药质量一致性评价作为“十二五”期间一项重要工作。国家食品药品监督管理总局《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》(国食药监注〔2013〕34号)中提出：“对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批进行质量一致性评价；对于药品批准文号有效期届满仍未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销批准文号”。

针对该政策，在寻求有效评价方法的同时，如何将一致性评价工作与质量管理的标准体系相结合，对于仿制药质量的根本性提高具有重大意义。本研究立足于全面质量管理的标准化管理思想，将仿制药一致性评价与仿制全过程中的质量管理相联系，探讨保证仿制药质量长久稳定提高的根本途径。

1 我国仿制药现状

仿制药(Generic drug)是指与原研药在剂量、安全性、效力、质量、作用以及适应症上相同的仿制药品。仿制药可避免市场独占性，降低原研药价格，增加患者对原研药的可获得性。^[1]我国目前有仿制药企业4 000多家，占主导地位。自1950年以来，我国上市药物中仿制药数量占97%以上，在医药创新能力有限的情况下，一定程度上解决了药品供应和可及性问题。但由于企业数量多，管理机制不完善，使得各企业的生产能力及产品质量参差不齐，多处于低水平重复仿制状态，在临床疗效方面与原研药存在很大差异。尤其是2007年以前，国家对于仿制药注册要求较低，上市品种中存在“安全无效”的情况。为解决这一问题，国家要求制药企业对产品品种进行质量一致性评价，补充注册数据。

2 一致性评价的含义与不足

一致性评价，狭义上要求仿制药与原研药符合相同的质量标准，广义上要求二者具有相同的活性成分和适应症，药物剂型规格和给药途径相同，符合相同的质量标准，达到生物等效(bioequivalency，BE)，即药学等效。现阶段，仿制药的品质评价通常有三方面，即体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)、体内生物利用度一致(即生物等效性试验成功)、临床疗效一致(获得医生、患者的广泛认可)。^[2]三者所反映出的质量水平的可靠性依次升高，对提高仿制药有效性、安全性具有重大意义，但试验周期与费用也随之增加。为提高效率，节约资源，有学者认为，我国可借鉴美国、日本对于仿制药的评价方式，按照生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical classification system，BCS)分类，允许满足一定要求的制剂以体内生物等效试验替代临床试验，以体外溶出度试验结果申请生物等效性试验的豁免资格。^[3]

2.1 替代试验的不全面性

研究表明，当建立起较好的体内外相关性时，可以通过药物体外溶出曲线预测其体内释药情况。^[4-5]但对于药物活性成分溶解度低，制剂辅料影响药物吸收风险高的仿制药，药物吸收易受体内环境影响。即使在不同条件下进行体外溶出(或释放)试验，结果合格也不一定能代表体内生物等效。研发过程中，BE试验受试者一般为成年男性，身体状况最佳，这就意味着受试药物在研究过程中的可接受标准为最低水平，对于老年患者或其他特殊人群，未进行全面的体内一致性评价^[2]，并且当作为补充研究的体外溶出/释放试验结果与成年男性BE试验结果存在差异时，很难做出准确判断。部分通过BE试验的仿制药在临床疗效上与原研药依然存在明显差距。^[6]

2.2 一致性评价的辨识度缺陷

药品开发生产环节具有复杂性，影响药物体外溶出度及体内生物利用度的因素诸多，例如，影响口服固体制剂体外溶出度的因素可能涉及辅料的选择，亦可能受到生产工艺的影响。^[7]中药制剂，从药材的种植采收加工过程直至后续的制剂生产，质量影响因素的构成更为复杂。虽然药物制剂的体外溶出曲线与体内释药行为具有紧密的联系，但当BE试验或体外溶出试验失败时，仅凭单一试验结果并不能将这些因素加以区分，不能全面充分地反映药品内在质量。因此，一致性评价结果不能对质量问题进行有效识别，仍存在一定的质量隐患。^[8-9]

2.3 一致性评价过程本身的风险，监管策略尚待完善

一致性评价作为质量控制指标，是终极评价手段中的一项内容，被拟为法定检验的主要项目，但任何一种评价手段本身都存在风险。一致性评价所需进行的BE试验具有临床多样性、复杂性，试验设计、个体差异、受试者精神状态等诸多因素都会影响测试结果的科学性与可靠性。并且试验操作过程中的检验误差、操作误差不可避免，即使处方相同的产品，生产批次不同，评价结果也可能不同。相同批次的样本，经不同人员不同数据处理，结果也会存在差异。若仅关注一致性评价结果，忽视药品整个生命周期尤其是研发生产阶段的过程控制，对产品最终质量做出定论，是不充分的，并不能真正降低偶然性的安全隐患。与此同时，目前我国尚未对一致性评价工作制订系统性的规范，企业只能通过自行摸索来完成主管部门的要求，整个评价过程随意性较强，这就增加了评价结果的风险指数，部分数据并不能作为科学客观的审评依据，给审评工作带来一定困难，削弱了一致性评价最终结果的可信度。

3 弥补一致性评价体系不足的有效途径

现代质量管理理念是全面质量管理的标准化管理，设计质量而非检验质量，关注过程质量，而不是只关注检验结果。一致性评价作为一种评价手段，对于提高仿制药质量水平具有不可替代的价值，但其存在的不完整性也不容忽视。为切实提高质量水平，弥补一致性评价体系的不足，应将其与全面质量管理的标准化管理相结合。

3.1 质量一致性应以GMP为基础

未建立在严格的药品生产质量管理规范(Good Manufacture Practices，GMP)基础上的质量一致性评价只是空谈。美国食品药品监督管理局(FDA)规定，治疗等效的仿制药需满足以下5条总体原则：(1) 满足国际GMP规范(Current Good Manufacture Practices，cGMP)要求组织生产；(2) 药学等效；(3) 生物等效(且药品本身不存在生物等效试验方法学问题，或虽有问题但不影响生物等效性结果判定)；(4) 与原研药具有相同的安全性和临床有效性；(5) 适当的说明书。以上5条原则被称为“五层一致性要件”，是国际上公认的仿制药一致性要素。^[10]同时，美国、日本等发达国家要求药学研究试验(如稳定性试验)、生物等效性试验最好采用在今后工业化大生产模拟条件下产出的3批样品。^{[11, 12]}因此，首先要充分保证生产条件的合规性，只有在GMP条件下生产出的样品才有资格进行后续研究。其后是基础的药学研究，保证处方、含量、杂质及稳定性等方面与原研药品一致，进而是投入成本更高的临床研究，达到从生物等效到治疗一致这个终极目标。最后则是概述研发阶段所得到的可靠结论，使患者知晓。5条原则之间为梯度层级递进关系(图 1)。阶梯式充分说明了GMP的标准化执行与监管是质量一致性的基石。由于质量具有累积效应，高层级的质量是在满足初始层级质量要求下实现的。当初始层级要求未达到时，高层级的一致性便无从谈起。我国的GMP制度起步较晚，相较于发达国家质量理念的发展存在跳跃性，所以目前国内制药企业在执行规范过程中存在诸多问题，部分企业没有真正做到将规范日常化细节化，大多数生产一线员工对GMP的理解出现偏差，质量意识薄弱。这些亟待解决的质量管理问题是充分提升仿制药质量，保证一致性评价具有高度成功率的关键所在，也是重中之重。

3.2 从注册审评角度出发，注重质量管理的“三化合一”

从仿制药注册审评要求看，CFDA一次性发布了关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告(2016年第61号)，并相继提出了化学药品新注册分类申报资料要求。一方面注重一致性评价试验设计及获得的结果能够证明仿制药与原研产品的临床效果一致，另一方面以更清晰明了的CDT格式要求注册申请人按照规定项目内容对药品上市前的研究情况进行说明，注重对产品质量的全面控制。因此，质量管理应达到全过程化、标准化、指纹图谱化，即“三化合一”。指纹图谱(Fingerprint)通常是指某些复杂物质经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的谱图，具有系统性、特征性及稳定性。本文在此提出全过程指纹图谱化质量管理，意在强调高效的质量管理亦应具有上述性质。管理体系科学系统、精确细致，在实际生产整个过程中责任归属定位至指定人员、指定操作，便于质量回溯时有效辨识风险点；管理过程高效率高质量，找出生产工艺中特征性关键环节、关键参数加以控制；管理方式、文件制度、管理人员稳定，以实现质量的全面稳定透明化清晰可控。尤其是对于可以以体外溶出度、释放度数据来替代生物利用度、生物等效性研究的豁免性药物，虽然处方中其他辅料成分不显著影响药物活性成分的吸收，但不同来源辅料的晶型、粒度和杂质等有所差异，可能引起不同的交互作用，导致仿制药产生安全性和有效性问题。为降低风险，必须从研发之初严控过程质量，全面深入地开展药学多指标项目比对研究。从仿制药开发研究，处方组成还原，到生产工艺还原，从实验室的小试，到生产车间的中试放大，都应将质量管理指纹化、标准化，形成可溯源文件记录，并加强对质量标准制定依据及检测方法可靠性程度的有效控制。这样，才能保证药学一致，有力提高BE试验的成功率，节约企业的投资成本，缩短上市前开发时间，为药品的上市审评提供充足有力证据，同时能弥补一致性评价辨识度低的缺陷。当BE试验结果不符合要求时，借助全过程的文件记录，能够在最短时间内从广泛的排查范围中锁定目标，反映出内部质量特性，有利于产品工艺的有效改进。

3.3 将一致性评价纳入全面质量管理的标准化体系

目前，一致性评价工作在药物临床试验机构和生物样品分析实验室的管理，生物样品储存管理(FDA缺陷分析、长期贮存稳定性、冻存稳定性)以及临床受试者类型选择等方面仍存在诸多问题。2015年12月，CFDA公布了临床试验数据自查第二批结果，共计13家药企的13个品种注册申请存在数据不真实不完整的情况，临床试验管理情况堪忧。同时，体外溶出曲线比较方法选择上，不同的数学方法，如直接比较法、差异因子与相似因子法、AV值法，得到的结论可能有所不同。试验过程中操作方式及环境条件的差异，也可能导致对于同一样品的评价结果不同。为得到稳定、置信度高的比较结果，保证测试结果的有效性，一致性评价也应作为标准化质量管理的一部分(图 2)。实验过程中涉及的人员资质、硬件软件、工作现场要求、试验方案执行直至报告获得全过程中文件记录以及评价后的风险管理都应规范化。促进药品Ⅰ期临床研究质量管理规范(Good Clinical Practices，GCP)和生物分析的非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practices，GLP)水平与国际接轨，全面强化临床生物等效性研究过程的可控性。^[13]全面推进一致性评价与质量管理标准化管理一体化，实现仿制药研发、评价、生产、风险评估及上市后监管科学统一管理，实现质量一致性评价的目标。

4 小结

一致性评价在一定程度上激发了药品生产企业为自身生存发展而改进的动力，是提高质量的重要途径。但评价结果对质量问题产生原因辨识能力不强，BE试验中受试人群具有局限性，体外溶出试验结果仅能作为补充，在一定程度上与疗效一致性存在差异。同时，评价制度尚未全面规范化，使得制药行业内部存在争议。仿制药一致性评价工作如果无法有效地筛查出安全有效性不达标的仿制药并强制其退出市场，不仅不利于患者健康，更会深刻影响到我国医药行业未来发展的动力。^[10]为提高仿制药一致性评价的成功率，必须从质量基础源头做起，严格执行开发生产过程中的管理规范，增强过程质量管理意识，加强企业内部自检及国家监督管理。实现一致性评价与全面质量管理的标准化管理一体化。