抗菌药物耐药性(Antimicrobial Resistance，AMR)是指细菌等微生物对于药物敏感性降低或产生高度耐受的现象，其产生会令治疗和预防感染的措施有效性大大降低。随着全球范围内抗生素滥用和耐药性问题日益严重，联合国预测，到2050年如不能有效遏制AMR，其可能导致每年约1 000万人死亡。^[1]中国是抗生素使用和消费大国，但针对药物耐药性的治理和研究相对于发达国家又起步较晚。^[2]过去国内有较多研究者基于全球和各国AMR治理的政策开展了研究，为我国提供了AMR治理的国际经验。

本研究以AMR领域内发展最为领先的——以“人类”为主题的研究文献为对象，开展多阶段文献计量分析。以世界卫生组织(World Health Organization，WHO)领导下的AMR全球治理行动发展历程作为研究阶段的划分依据，探究AMR研究热点及全球研究合作网络随治理进程发展的特点，进而从全球卫生视角，为我国未来进一步发展AMR领域的研究，提升在AMR全球治理行动中的参与提供建议参考。

1 资料来源与分析方法 1.1 资料来源

本研究选择Web of Science(WoS)数据库核心合集全库作为文献检索数据库，纳入文献的发表时间为1990年1月1日至2021年6月10日。经过前期文献评阅，本研究的主要检索策略如下：限定标题或关键词内容含有“抗菌药物耐药性(antimicrobial resistance)”或“抗菌药物管理(antimicrobial stewardship)”及其同义词，检索WoS库中所有AMR相关的文献；进一步限定标题或作者关键词含有“人类(human)”及其衍生词，筛选得到AMR领域文献中以“人类”为主题的文献。排除重复文献后，所有检索得到的文献均被纳入分析。

1.2 文献处理与分析方法 1.2.1 研究阶段划分

本研究依据以WHO主导的全球AMR治理行动的主要政策和行动计划，划分出3个研究阶段开展多阶段文献计量分析。三个阶段分别为1990—2001年、2002—2010年和2011—2021年。

1990年是第1阶段的开端。Joshua Lederberg在诺贝尔奖得主会议上发表演讲，并成立了有关“新兴微生物威胁”委员会，标志着AMR正式被学界明确为一项全球性问题。^[3]2001年，世界卫生大会(World Health Assembly, WHA)在该年正式通过首个遏制AMR的全球战略《世界卫生组织遏制抗菌素耐药性全球战略》^[4]，标志着AMR开始在全球范围内受到广泛关注。因此，本研究将2002年设置为第2阶段的开始。2011年，世界卫生组织发布关于对抗AMR的一揽子政策概要，标志着多部门视角对抗AMR的开端，因此，本研究将这一年划为研究第3阶段的开端。

1.2.2 文献时间分布描述

研究使用hiscite软件排除重复文献后提取文献发表年度等基本信息。使用stata和Microsoft Excel软件进行不同主题文献的发表时间统计与绘图。本文采用年复合增长率指标，对各阶段发文量的增长速度进行描述，该数值能够更加稳定的描述出某时期内文献量的改变速度，并在阶段之间作对比，计算公式如下^[5]：

$ \text { 文献量的年复合增长率 }=\left[\sqrt[\text { 年数 }]{\left(\frac{\text { 某年度发文量 }}{\text { 首年发文量 }}\right)}-1\right] \times 100 \% $

1.2.3 研究热点分析

本研究从各阶段关键词的出现频率和聚类信息两个维度分析研究热点及其变化趋势。

本文使用VOSviewer(1.6.16)软件提取关键词的出现频次、绘制关键词共现图并进行聚类分析。关键词K/A值，即关键词出现的频次与该关键词出现的时间阶段内文献总量之比，用于比较不同阶段关键词的研究频率，分析该领域内的高频关键词。

研究通过设定关键词阈值，即纳入关键词的最低出现频次，限定纳入分析的关键词数量。研究者尝试多组阈值后，选择了能纳入更适宜数量的关键词、使聚类结果更优的阈值。3个阶段的关键词阈值设定依次为20、80和300。

1.2.4 研究者合作网络分析

本研究使用Citespace(4.0.R5)软件提取文献的作者所属机构及国家，统计各国家/机构的发文量和中介中心性值(Centrality)，并绘制研究合作网络图，进而分析该研究领域内的主要研究者及其科研合作关系。^[7]

其中，中介中心性值用于衡量某国家/机构在合作网络中所承担的媒介连接作用，在一定程度上可代表该国家/机构在该研究领域内的学术影响力；该值范围在0~1之间，值越高表明其学术影响力越大。^[8]当国家/机构的中介中心性值＞0.1时，研究合作网络图中相应国家/机构的圆圈会出现紫色外环。国家/机构间的研究合作网络图则用于反映不同国家/机构之间的合作紧密程度。在该图中，每个圆圈代表一个国家/机构，圆圈的大小与国家/机构的发文量成正比。圆圈内不同颜色的圆环代表不同年代的发文量，圆环厚度与该年的发文量成正比。线条所连接的两个国家/机构在同一篇文献中进行了合作。

Citespace的主要参数设置如下：在每个时间阶段内，以1年为1个计数单位，选取每个计数单位中出现频次排名前50的国家/机构作为分析单元。

2 结果 2.1 研究文献量及其变化趋势

截至2021年6月，WoS核心数据库内收录的AMR领域以人类为研究对象的文献共计21 482篇，三个研究阶段内的文献量分别为1 288、3 518、16 676篇。整体而言，过去30年内研究发文量稳定上升，三个研究阶段的复合增长率分别为29.08%、7.54%和16.91%。

2.2 研究热点 2.2.1 高频研究关键词

各阶段K/A值前十位的非检索词关键词见表 1。平均K/A值最大的5个关键词分别为“大肠杆菌(14.21)”“感染(12.15)”“流行率(11.20)”“流行病学(8.99)”和“敏感性(8.72)”。研究频率呈现上升趋势的关键词有“大肠杆菌”“流行率”“流行病学”和“基因”；呈现下降趋势的关键词有“美国”“肺炎链球菌”“治疗”和“青霉素”。

2.2.2 关键词聚类分析

关键词聚类分析可以反映各阶段内的热点研究方向(表 2)。“AMR流行病学研究”和“院内感染”从第1阶段至第3阶段一直都是热点研究方向，但不同阶段聚类中所含的高频关键词略有差异。例如第1阶段“院内感染”方向的研究主要关注“金黄色葡萄球菌”等院内感染常见的细菌及其诊疗；第2阶段则开始关注“重症监护室”；第3阶段该聚类下“抗菌药物管理”受到的关注则更多。

自研究的第2阶段开始，“基因”“动物”“家禽”和“大肠杆菌”等关键词开始出现在同一个聚类中(阶段2，聚类2)。这显示出“AMR基因的流行”开始成为研究热点之一。第3阶段，该聚类中(阶段3，聚类1)又包含了“废水”“食品”等关键词，同时涉及人类、农业和环境等多个研究主题。此外，“AMR机制”在第三阶段成为研究热点之一。

2.3 主要研究国家及其合作网络分析 2.3.1 主要研究国家发文量及其影响力分析

总发文量最大的10个国家及其中介中心性水平的统计结果见图 2，除中国和印度外均为高收入国家。^[9]其中，美国共计发文5 029篇，三个阶段中的最高中介中心性值为0.56，其发文量和中介中心性水平均为全球最高。中国的总发文量为1 504篇，位居发文量第2位；三阶段最高中介中心性值为0.02，为总发文量前十位国家中的最低。总发文量排名第三的是英国(1 358篇)；三阶段最高中介中心性值为0.29，排名第2。

各阶段学术影响力较大的国家及其变化趋势见表 3。美国、英国、德国、法国、西班牙、加拿大和意大利这7个国家在三个阶段中发文量始终处于全球前十水平，中国从第2阶段开始进入发文量全球前十水平。而就中介中心性水平而言，美国、英国和法国的中介中心性在三个阶段内一直居于全球前五位。

2.3.2 国家间合作关系网络分析

各阶段国家间合作关系网络能够展现主要国家间的合作研究关系及其变迁。总体来看，全球范围内各国合作关系网络不断扩大(图 3)。其中，美国和欧洲各国以及欧洲各国之间，从第1阶段起就构建了密切的合作关系网。欧美各国也从第1阶段就开始同发展中国家建立合作关系。例如英国第1阶段同南非、中国、苏丹、古巴等发展中国家建立了合作关系。

而就我国的对外合作关系而言，第1阶段我国仅同英国存在合作研究关系；第2阶段，主要同美国、法国、西班牙等6个发达国家开展合作；第3阶段，我国的对外合作较过去明显增加，维持同发达国家合作关系的同时，与印度、孟加拉国、巴基斯坦、泰国等发展中国家均建立了合作关系。

2.4 主要研究机构及其合作网络分析

3个阶段发文量最高的研究机构分别为美国国家疾控中心、美国食品药品监督管理局和华盛顿大学。英国牛津大学则是各阶段所有机构中中介中心性水平最高的机构。我国的主要研究机构为中国科学院，其在第3阶段的发文量排名为第4位，中介中心性值为0.05(表 4)。

从机构间合作关系来看，在研究发展的第1和第2阶段，美国国家疾控中心为中心建立的研究合作网络是全球范围内最主要的合作关系网(图 4)。该网络的主要成员有美国国家疾控中心、美国食品药品监督管理局和其他美国高校。这些机构很早就同外国研究机构开展合作研究，如与丹麦、加拿大、巴基斯坦、布隆迪等国的机构均建立了合作关系，而这一合作网络也延续到了第3阶段。

第3阶段，各国科研机构间合作不断增加，形成了更加复杂的机构间合作网络(图 5)。尤其是英国牛津大学、美国华盛顿大学和中国科学院发文量高，主导形成了对外合作网络。我国的研究机构也不断增加同国内外高校的合作研究关系，如中国科学院同墨尔本大学、中国农业大学合作研究，复旦大学同约翰霍普金斯大学开展合作研究等。

3 讨论与政策建议 3.1 “One Health”理念的重要性不断上升，跨部门、多学科研究和治理仍待推进

本研究阶段的划分，基本同山东大学许雪冉等人划分的全球AMR治理行动历程的三个阶段一致。研究结果显示，AMR领域内各阶段全球科学研究的发展方向同治理行动重点相一致，总体从“以临床和医院为中心，发达国家为主导”转变为“以‘One Health’概念为指导，多部门、多学科、国家间协同发展”。^[10]“One Health”理念得到了深入探索与实践。近年来，在世界卫生组织(World Health Organization, WHO)、联合国粮食及农业组织(Food and Agriculture Organization of the United Nations, FAO)、国际兽疫局(Office International Des Epizooties, OIE)三方联盟主导下，“One Health”理念已经成为国际公认的解决AMR问题的理论框架。^[11]在研究中一直主导研究并开展了广泛合作的欧美发达国家，提供了很多值得参考的治理经验。^[12]

但较多研究者也指出，高收入国家建立的治理方案、监测系统、监管政策在资源有限的中低收入国家实施具有实际困难。如缺乏高质量监测数据，是很多中低收入国家遏制AMR行动的关键问题^[13-14]；由于政治体制、经济和产业结构上存在差异，高收入国家针对AMR问题使用的强制性、“一刀切”的政策并不适用于中低收入国家等^[15-17]。

就我国而言，也存在地域、城乡之间的差距。需要改变目前各部门各司其职，联合行动较少^[18]，政策聚焦于城市和医院，对农业、农村和环境等领域缺乏充分关注等问题^[19]。因此，建议我国未来可结合本国国情，借鉴欧美国家的治理和研究经验，继续提升“One Health”理念指导下的多学科、跨部门合作治理能力。

3.2 AMR流行病学研究不断深入，高质量监测系统亟待完善

从具体的研究热点来看，流行病学研究的重要性在三个阶段内不断上升，且其内容根据不同阶段AMR问题的治理重点有所变化，呈现出广度和深度的持续增加。

这与WHO全球抗微生物药物监测系统(Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System, GLASS)的建立密切相关。全球各国和各地区的AMR监测系统不断建立完善，也为AMR流行病学研究的发展提供了大量的数据支撑，如欧洲抗微生物药物耐药性监测网络、中国医院细菌耐药监测网络等。广泛的研究揭示出耐药细菌流行特征处于动态进展之中，多种耐药菌的流行病学特征发生了改变。^[20-21]因此，为了制定更加精准的抗菌药物使用策略和AMR遏制行动计划，需要继续加强收集AMR流行病学数据的能力。为了探索细菌AMR基因的起源^[22]，从源头遏制AMR，流行病学研究的广度也会继续拓展，监测样本和数据来源都将趋于多元化。从纵深的角度上看，AMR基因的多样性以及AMR在细菌和不同载体之间传播机制的研究也会继续受到关注，这些研究也能够同时助力抗生素类新药的研发。

对此，建议我国从对内和对外两个角度完善AMR监测系统建设，助力流行病学研究继续深入。从国内来看，要继续根据我国原定国家行动计划，加强我国国内的抗生素耐药性和抗菌药物使用监测系统建设。可借鉴美国、加拿大、丹麦等发达国家的整合人、兽和食品的AMR监测平台建设经验，建设完善整合型AMR监测系统。从对外来看，建议我国尽快加入全球GLASS监测系统，助力推进全球一体化的AMR监测与抗菌药物使用管理。

3.3 全球科研合作网络不断扩大，全球统一行动有待强化

文献计量分析结果显示，当前全球范围内AMR研究的国际合作网络不断扩大。其中，欧美发达国家领先研究，积极开展了大量国际间合作。除了科研合作，欧美各国在共同治理应对AMR问题上也进行了更为密切的合作，如美国、欧盟、加拿大和挪威的专家于2009年建立了跨大西洋抗微生物药物耐药性工作组(TATFAR)。^[23]而包括中国在内的发展中国家，对外合作程度依然较低。因此，建议我国继续加强在AMR领域多边和双边层面的国际治理和合作研究参与度。首先，应积极参与WHO、FAO和OIE等多边合作机制内的全球AMR治理行动。其二，进一步加强AMR领域内的双边合作关系，关注由高校和研究机构建立的科研技术合作关系。一方面继续维持同发达国家之间的合作，关注更前沿的研究方向，进一步提升我国国内AMR的研究和治理水平。另一方面，在我国加强同发展中国家之间就AMR问题的交流合作时，尤其需要关注到抗菌药物耐药性问题更为严重的发展中国家，结合各国国情及其所处AMR治理阶段带来的实际需求开展合作。例如与产业结构同我国类似的东南亚国家，或与我国同为抗菌药物使用大国的“金砖五国”等合作时，不仅可与其在农业、畜牧业等领域积极开展合作，也应关注其是否已经解决了AMR治理中更早期的问题。可与其分享我国已经建成的以医院为中心AMR监测系统的经验等，全面提升两国在AMR领域内不同主题的研究合作，进一步促使双方AMR研究和治理能力共同发展。

4 本研究的不足

本文将研究文献限定为以“人类”为主题，是由初步文献检索发现，以“人类”主题的研究文献量明显高于“环境”“农业”等其他主题，故认为该主题内的研究进展相对更快。因此选择该主题的文献作为分析对象，期望反映出当前AMR领域内的相对前沿的热点和未来的总体发展方向。但这种检索策略有可能导致“农业”“环境”等其他主题的AMR研究现况被低估。此外，由于本文选取Web of Science为检索数据库，会产生不可避免的语言偏倚。因此，未来可以针对不同国家研究偏好进行对比分析，或是进一步缩小研究范围，例如AMR基因流行病学等某一具体主题，研究结论会更为聚焦。

5 结论

本文采用多阶段文献计量分析的方法，分析了全球范围内AMR治理行动中三个阶段的研究热点和国际科研合作关系。相比于过去针对治理政策的分析，本研究充分把握科研热点信息，具体指出各阶段AMR研究中的重难点，并阐释研究的发展趋势。结果显示，未来应继续重视“One Health”理念在AMR领域的治理和研究中的实践。应加强我国国内AMR领域的研究和治理能力，关注更高水平的AMR流行病学研究。同时应积极开展更有针对性地对外合作，提升我国在AMR全球治理行动中的参与度和话语权。

作者声明本文无实际或潜在的利益冲突。