药物评价的维度已经从安全性和有效性逐渐发展到包含经济性的三个维度^[1-2]，药物经济学评估成为药物评价的一项重要工具，其重要性不仅反映在发表文献的数量上，同样也表现在政策的重视上(药品价格管理、国家医疗保险报销药物遴选等)。^[3]

根据数据来源的不同可大致分为两类：一类是基于二手数据的模型研究；一类是基于患者水平数据研究(patient-level data analysis)。^[4]基于二手数据研究的一般模式为基于发表的文献进行Meta分析，从而获得药物效果，通过中标价或零售价获得药物成本，进行相应的分析。该研究方法实施成本较低，具有较强的可实施性，但是结果又会具有一定的局限性，本文不做详细讨论。患者水平数据是指每个观察对象都有相应信息记录(成本和效果)，每条记录中待分析的数据都是原始的，未经过统计处理。通常，这些数据来自于同一研究来源，如随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、实用临床试验(pragmatic trial，PCT)。这些研究提供了资源使用、治疗效果/效力以及样本人群的效用等方面的数据，可以考虑样本人群或感兴趣的亚组人群的成本和成本—效果的不确定性，并且为经济学评价提供从确定性分析(点估计)到随机性分析(stochastic)的机会，避免确定性分析在进行敏感性分析时的局限。同时，对于新药来说，二手数据缺乏，但是对其经济性的研究又很有必要，因此开展RCT伴随的药物经济学研究显得尤为重要。

药物经济学评价方兴未艾，对研究分析要点系统性梳理的文献相对不足。作者在药物经济学研究数据分析实际工作中遇到了多种问题，通过对国际、国内相应的知名组织和专家的观点及解决办法进行总结和整理，同时结合实际工作规范，本文就患者水平数据(主要是来自于RCT的数据)的一般分析原则进行探讨和总结，并对需要注意的问题加以说明。

1 主要的分析原则 1.1 应该使用意向性治疗(intention-to-treat)人群集作为主要的分析对象^[5]

在实际临床试验的过程中，存在受试者有可能因为各种原因在临床试验完成前退出试验(如随机分组后的受试者撤回知情同意，或者没有基线记录)，受试者对治疗方案的依从性差等违背试验方案的情况等。哪些受试者应纳入分析，以确保分析结果偏倚最小是重要的问题。为了控制选择偏倚，分析数据集遵循意向性(intention-to-treat，ITT)原则，所有的受试者均按照分配的治疗组来随访、评价和分析，而不考虑受试者是否依从治疗方案。

但是，将没有基线记录或者没有服用药物的受试者包含在分析集中，可能不尽合理，因此，基于实际的考虑，在定义分析的人群时，在尽可能的遵循ITT原则的基础上，根据实际情况做适当的修正。全分析数据集(full analysis set，FAS)是尽可能接近ITT原则确定的理想的受试者集，是由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除不符合条件者后得到的受试者集合，在进行成本—效果分析时应该以此数据集的数据为主要的分析。在实际的工作中，可以对比符合方案集(per protocol set，PPS)的数据分析结果，加强结果的可靠性。

1.2 处理缺失或删失数据

在基于患者水平数据的成本—效果分析中缺失数据是不可避免且时常发生的问题。调查问卷没有收回，某个条目患者的回答难以辨认，患者失访等都会导致缺失数据的产生。在对存在缺失数据的数据集进行分析时，不同的处理方法可能会产生不同的结果，进而最终影响决策。^[6-8]

在确定处理方法之前，首先应确定缺失数据机制的假设。缺失数据的机制可以分为^[9]：(1)完全随机缺失，这类数据的缺失同已观测到的和未观测到的数据值是相互独立的；(2)随机缺失，这类数据的缺失同未观测到的数据值是相互独立的，但同已观测到的数据值有关；(3)非随机缺失，这类数据的缺失可能和未观测到的数据值有关。对缺失数据进行描述性分析，通过试验团队(试验人员、临床医生、试验管理组织等)对描述性分析的结果进行判断，可以推论出缺失数据产生的原因，做出缺失数据机制的假设。

根据所做出的缺失数据机制的假设，选择恰当的方法处理缺失数据。本文主要探讨完全随机或随机缺失数据，对于非随机缺失数据，其处理方法^[9-11]将在系列文章中探讨。一般有三种方法处理具有缺失值的不完整观测。最简单的方法是忽略具有缺失数据的观测，采用完整的观测进行分析。当观测缺失小于5%，且组间缺失数据的数量和模式相似，排除缺失数据不可能对组间治疗的比较产生偏倚时，可以接受忽略缺失数据，采用完整数据进行分析。^[5]但一般排除缺失数据是不被推荐的，因为这可能会引入偏倚或者严重的降低假设检验的把握度。^{[7, 12-13]}另外一种是单一插补的方法，使用预测值填补缺失变量值，最常用的两种单一插补的方法是末次观测值结转(last observation carried forward，LOCF)和平均值替代。^[7]LOCF法操作较为简便，较常用于健康产出结果的缺失填补，但其有效性主要依赖于变量值能否不随时间的推移而变化，如果被填补的变量值不具有恒定的时间趋势，或者患者退出的时间或退出率具有差异，使用此种方法会使结果产生偏倚；由于资源使用往往随时间的推移有显著变化，此方法用于缺失的资源使用/成本数据处理是不合适的。^[6-7]简单的平均值替代会破坏被填补变量的边缘分布，低估其变化(标准误)，改变数据集中其他变量的协方差，人为地降低样本的不确定性。^{[6-7, 13]}推荐使用的方法是多重插补法，最重要的原因是其反映了数据固有的不确定性，Schafer^[14]、Rubin^[15-16]等提供了可供选择的进行多重插补的方法，选择哪种方法进行多重插补主要依赖于缺失数据的特征以及分析的主要目的，具体方法将在系列文章中展开。

最后，为评估缺失数据机制假设的影响，确保结果的稳定性，有必要选择不同的方法进行敏感性分析。^[6]在观察期内由于某种原因对某些患者未能观察到事先定义的终点事件，此时会产生删失数据。在实际操作中，删失数据同样时常发生，删失数据主要是存在生存资料中，关于其处理方法的讨论^[17-21]本文不在此赘述，将在后续文章中进行专门的探讨。

1.3 贴现

当成本和效果发生在不同时点时，直接进行成本或效果的累加或比较是不合适的，需要将其进行调整，转换成同一时点的价值。在考虑时点差异的调整时，对于成本主要需要考虑通货膨胀和时间偏好(即贴现)，对于效果则要考虑时间偏好(即贴现)。^[22]通货膨胀是指随着时间的推移，商品和服务的价格普遍上涨；贴现是指人们是具有时间偏好的，一般而言，个人和社会都希望健康产出早发生而非晚发生，成本晚发生而非早发生，客观存在的时间价值决定了不同时间发生的数额相等的投入或产出在价值上是不同的，为了使成本或产出能够在同一时点进行比较，需要进行贴现。^[23]

(1) 成本的调整

对于成本，是否考虑校正通货膨胀，主要是考虑计算商品和服务的价值时使用的是固定不变的价格权重(如，不管商品或服务发生在2015年还是2017年，都使用2017年的价格)，还是使用的是随时间变化的价格权重(如，商品和服务发生时的支付价格)。在目前的实际分析中，一般采用的是随时间变化的价格权重来计量成本的，如直接采用支付单据估算患者发生的费用，此时如果整个临床试验进行的时间超过1年，需要考虑是否存在通货膨胀而需要进行调整。^{[2, 22]}对于是否考虑贴现，主要考虑每个患者接受治疗的时间，如果疾病治疗的时间超过1年，需要对成本进行贴现。^{[22, 24]}

表 1总结了使用随时间变化的价格权重时考虑校正通货膨胀或贴现的情况。举例来说，存在一个临床试验，患者接受治疗时间小于1年，但临床试验从开始到结束时间超过1年，即所纳入的患者在不同的年份接收治疗(如，第一位患者在2015年入组，最后一位患者在2017年出组，分析评价在2017年)。此时，不需要进行贴现，但需要考虑校正通货膨胀。若认为2015—2017年间，货币价值是相等的，可以不进行调整，若认为存在通货膨胀，则此时需要考虑运用居民消费价格指数将成本调整到同一时间点(2017年)，以反映资源使用的现值。

值得注意的是，有些患者从入组接受治疗到结束治疗的时间跨越两个年份(如某个患者在2015年入组接受治疗，2016年结束治疗出组)，此时若需要贴现/校正通货膨胀，可以考虑两种处理情况：一种是，认为患者的成本发生在入组时，即2015年，将其调整到2017年；另一种是，认为患者的成本发生在出组时，即2016年，并将其成本调整到2017年；但无论采取哪种处理方法，都需要使用另一种方法进行敏感性分析，以便分析结果的稳定性。

(2) 效果的贴现

关于临床治疗效果是否需要贴现的问题，国际上存在有许多争论^[25]，指南建议采用与成本相同的贴现率进行贴现和敏感性分析^[24]。在实际分析评价的过程中，往往会遇到以“率”为效果指标(如，有效率=有效人数/总人数、复发率=复发人数/痊愈人数)，此时，患者接受治疗的时间段是相同的，在同一时间点(如，用药满3个月)进行效果的评价，本文考虑可以不必进行贴现。

1.4 进行不确定评估

基于患者水平数据的成本—效果分析结果存在一些不确定性的来源，包括样本的不确定性、参数的不确定性以及与缺失数据填补相关的不确定性，所以进行不确定评估是必须的(点估计标准误或置信区间；假设检验的P值)^[5]。

(1) 样本的不确定性

基于患者水平数据的成本—效果分析结果是来自人群的单一样本结果，应该报告由样本产生的结果变化。对于组内成本和效果、组间成本和效果，以及成本和效果比较的变化应该被报告。进行样本的不确定性评估，一种方法是，对于报告组内成本和效果、组间成本和效果的变化，可以通过报告其点估计的标准误或置信区间以及假设检验的P值来实现；对于报告成本和效果比较的变异可以构建增量成本—效果比或净货币效益的可置信区间或构造可接受曲线。^[5]

报告成本、效果的置信区间和假设检验需要注意是，若成本、效果假设检验结果都显示差异无统计学意义，也并不能判定两者的经济性是相同的^[26-27]，因为成本和效果之间的关系可能是不同的，同样需要增量成本效果比来判断。临床试验中常存在对主要疗效指标进行优效或非劣检验，以判定试验药物疗效优于对照药物或相对于对照药物来说是非劣效的，此时需注意进行经济性评价时方法的选择，尤其是非劣效检验成立时，选择增量成本—效果分析并进行概率敏感性分析可能是更适合的。^{[2, 28]}

成本—效果比的置信区间和可接受曲线虽然是不同的两种方法，但是两者都可以确认平均每获得一个单位的健康产出所消耗的治疗成本是否小于患者的最大意愿支付。置信区间表示了患者意愿支付的范围，将置信区间同阈值作比较，当置信区间的上限小于阈值时，则说明新治疗比现有治疗经济；当置信区间的下限大于阈值时，则表示现有治疗比新治疗经济；当阈值在置信区间内时，则无法进行判断。^[29]计算成本—效果比置信区间的方法有很多，参数法和非参数法都可以计算，其中非参数bootstrapping法是较为推荐的使用方法，通过有放回的重新再抽样，可以得出合适的置信区间。^[30]成本—效果可接受曲线是成本—效果阈值λ的函数，通过成本—效果可接受曲线可以清楚的判断在一定的阈值下，患者接受特定治疗的概率，通常当概率大于70%时，判断新治疗比现有治疗经济。

(2) 参数的不确定性

参数的变化(贴现率、药品价格、疾病有效率等)同样会对结果产生影响，其不确定性需要被评估，其中一种方法是进行敏感性分析，包括单因素敏感性分析和多因素敏感性分析。在存在多个参数不确定时，可以通过绘制旋风图来描述各参数变化时对增量成本—效果比的影响，直观读取对结果影响最大的参数。

需要说明的是，参数不确定性的敏感性分析方法是成本—效果分析的补充，不是替代，因此，同样应该报告进行敏感性分析后的点估计和95%的置信区间。^[5]

(3) 与缺失值填补相关的不确定性

如1.2所述，缺失值的处理方法是基于缺失数据机制的假设，并且一些方法的使用存在一定的假设并有可能产生不确定性，对这些假设及不确定性的存在，需要进行敏感性分析，以说明结果的稳定性^[6]。

2 注意问题 2.1 制定药物经济学评价方案和统计分析计划

药物经济学评价往往是伴随临床试验开展的(即RCT伴随药物经济学评价)，RCT伴随药物经济学评价有较大的意义和必要性。药物经济学评价在临床试验方案中应与RCT试验方案一样，有详细的规定和描述(或单独形成一份药物经济学评价方案)，包括试验目的、分析指标、样本量、阈值、贴现、分析方法、分析数据集、缺失值处理、敏感性分析和亚组分析等内容。

预先制定统计分析计划是非常重要的，对于任何未在统计分析计划中规定的假设检验都应该作为探索性的补充分析结果被报告。经济性分析应以统计分析计划为指导，并且应在数据揭盲之前完成(如为盲法)。统计分析计划中除明确常规的分析方法外(如，待分析数据集，组间比较方法，贴现率选择等)还应该指定是否使用广义线性模型、最小二乘法，或其他的多变量分析以提高分析精度和调整治疗组间基线不齐；确认选定的亚组，并规定其分析的类型等。为提高经济性评价的可信性，方案和统计分析计划需要在进行评价之前提交申办方和研究者确认并做版本控制。

2.2 进行中间访视点的分析

为尽量减少信息偏倚，确保采集到的数据能够反映疾病进展、资源消耗和生活质量的重要改变，临床试验从开始到结束往往会设置多个不同的访视点，以收集确切的数据，提高评价结果的精确性。相应的，在进行经济性评价时，应该在不同的时间段都对成本—效果比进行计算(例如，2年、5年、10年，或者对于疾病合适的时间点)。在不同的时间点进行经济性评价，能够反映参数的变化，提供治疗措施的经济性随时间推移的变化轨迹，在进行长期的成本—效果评估时，可以为外推或模型分析选择较为合适的参数数据，并解释应用这些数据的因果关系^{[5, 31]}；同时可以适应决策者的需要。

2.3 识别协议驱动的成本

在通过临床试验进行成本—效果分析时，会产生因非实际临床需求而发生的访视、检查、诊断等的直接医疗成本及因此而产生的直接非医疗成本。这些协议驱动的成本同疾病或治疗无关，如果将其计入到总成本中，会导致总成本上升，如果将其从总成本中扣除，会导致总成本降低。但是不论是将其计入还是排除，往往都很难识别出这两种方式对组间成本的差异会产生怎样的偏倚。^[5]

解决这个问题的一种方法是提前说明哪些服务项目是和疾病不相关的，并将其成本在总成本中扣除，进行二次分析。

3 小结

药物经济学评价越来越得到重视，学术界对于相应方法学存在不同观点，本文抛砖引玉地将一些观点进行阐述。本文作为系列文章的一部分，并未对具体的分析方法做详细的探讨，只是对基于患者水平数据的成本—效果分析的一般分析原则进行了系统的论述。此外，本文对于患者水平数据的来源主要定义为RCT研究，但是对于PCT及RWS来说，大部分原则同样是适用的，如确定使用哪部分人群作为主要的分析人群、进行不确定性评估、是否进行贴现、处理缺失值等。